Paraquat e a Doença de Parkinson

O Estudo de Sanidade Agropecuária dos Estados Unidos divulgou recentemente um sub-estudo, o “estudo FAME de Tanner 2011” para investigar se existe uma associação entre a doença de Parkinson e o uso do paraquat. Uma seção de Perguntas e Respostas sobre os resultados e outras perguntas frequentes está publicada abaixo.

P.  Qual a relação do estudo FAME de Tanner 2011 com o Estudo de Sanidade Agropecuária (AHS na sigla em inglês) iniciado em 1993 para investigar as possíveis causas do câncer e outras doenças entre os agricultores e suas famílias e entre os aplicadores de pesticidas comerciais?

O estudo de Tanner é um subconjunto de um estudo muito maior, o Estudo de Sanidade Agropecuária (AHS), que está em andamento desde 1993. O AHS foi ampliado para analisar fatores ocupacionais e ambientais que afetam a morbidade e a mortalidade por outras doenças além do câncer, bem como lesões e acidentes. Até agora, o AHS mostrou que, embora os trabalhadores agrícolas sejam geralmente mais saudáveis do que a população dos EUA em geral, eles realmente apresentam uma taxa maior de acidentes com máquinas e veículos motorizados, além de maior incidência de alguns cânceres.

P. A incidência da doença de Parkinson entre os membros do grupo do estudo FAME de Tanner é maior do que seria esperado na população dos EUA em geral?

Não. A incidência da doença de Parkinson no estudo de Avaliação da Agricultura e do Movimento (FAME) de Tanner parece ser menor do que na população dos EUA em geral. O grupo que está sendo estudado pelo AHS inclui cerca de 57.300 agricultores e aplicadores de agrotóxicos na Carolina do Norte e em Iowa e aproximadamente 32.300 cônjuges de agricultores. O estudo FAME excluiu 4.900 aplicadores comerciais. Dos restantes, cerca de 84.700, cerca de um por cento (110) tem um diagnóstico confirmado de doença de Parkinson (DP). Estatísticas do Medicare nos EUA indicam que seriam esperados mais de 175 casos de doença de Parkinson nesta população.

P. Outros estudos já suportaram a segurança do paraquat?

Sim, há outros estudos com membros do AHS que suportam a segurança do uso do paraquat, incluindo os seguintes:

• Uma pesquisa publicada em novembro de 2010 (liderada por Jenna Waggoner) analisou a causa da morte das 6.419 pessoas, de uma população total de 89 mil pessoas, que morreram desde que o AHS foi iniciado. O número de pessoas que morreram devido a doenças do sistema nervoso foi 190, em comparação com os 386 esperados nas populações da Carolina do Norte e de Iowa em geral (menos de metade do que seria esperado). Baseado nos dados dos Centros de Controle de Doenças dos EUA, seria esperado que cerca de 30 por cento das mortes devido a doenças do sistema nervoso fossem causadas por doença de Parkinson.

• Neste estudo de Tanner mais recente, a exposição prévia a pesticidas foi determinada posteriormente através de entrevista por telefone. Em alguns casos, quando o indivíduo havia morrido ou estava doente demais para participar, a entrevista foi realizada com um representante. A análise retrospectiva da exposição prévia entre os pacientes não é considerada como boa prática epidemiológica, pois pode levar a viés de memória e associações incorretas entre exposições específicas e o desenvolvimento da doença.

Outro estudo importante foi publicado em 2009 por Alexis Elbaz, MD, PhD, em Anais de Neurologia, que analisou utilizadores profissionais de pesticidas na França e encontrou uma fraca associação entre algumas famílias de pesticidas e a DP, mas foi incapaz de detectar qualquer associação com paraquat.

• Este estudo foi realizado na França entre trabalhadores agrícolas e aqueles em ocupações relacionadas, a fim de investigar a possível associação de diferentes agrotóxicos com a ocorrência de DP. Médicos determinaram 224 casos de DP que foram contrastados com 557 casos sem DP, porém com os demais controles semelhantes. Entrevistas detalhadas foram realizadas com todos os participantes e, sempre que possível, as informações foram verificadas em seus locais de trabalho e sua plausibilidade foi verificada por especialistas. Em geral, o estudo encontrou uma associação pequena, porém significativa entre o uso profissional de pesticidas e DP, que aumentou com o número de anos de exposição. Esta relação foi mais forte com inseticidas e, em particular, com inseticidas organoclorados, nos quais se detectou uma relação entre aumento no grau de exposição e o aparecimento de DP em homens mais velhos. Os pesquisadores não foram capazes de encontrar uma associação entre DP e paraquat neste grupo de estudo altamente detalhado.

P. a Dra. Tanner forneceu informações adicionais para ajudar a esclarecer as diferenças entre os dados do estudo de 2007 e do estudo de 2011?

Solicitamos informações adicionais à Dra. Tanner e recebemos uma resposta de seu colega e coautor, Dr. Kamel. Esta resposta não resolve nossas preocupações principais, especialmente a necessidade de uma análise separada de prevalência e incidência de casos e os efeitos do viés de memória sobre as associações entre exposições específicas e o desenvolvimento da doença. Consideramos que esta informação seja de extrema importância para a validade dos resultados.

P. O número de casos de doença de Parkinson expostos ao paraquat é consistente entre o estudo FAME 2011 e o estudo de Kamel 2007, do qual a Dra. Tanner participou?

Não. Na verdade, há menos casos de doença de Parkinson expostos ao paraquat no estudo de 2011 do que os relatados em 2007 devido à exclusão, após exame médico mais detalhado, de casos anteriores auto-relatados:

• 2007 TOTAL de casos - 25 (casos Incidentes 11; casos Prevalentes 14)
• 2011 TOTAL de casos - 23 (casos Incidentes e Prevalentes não definidos)

P. Qual é a diferença entre casos “incidentes” and “prevalentes” no relatório?

No AHS, os participantes foram questionados sobre suas práticas de manejo de pesticidas no momento em que estavam matriculados (entre 1993 e 1997). Participantes que já tinham a doença de Parkinson no início do estudo compõem a população casos “prevalentes”. Os participantes que desenvolveram a doença em algum momento após o início do estudo, compõem a população de casos “incidentes”.

A diferença entre as duas populações pode ser uma importante fonte de viés de informação entre os participantes. É por isso que os dados de incidência são usados como uma medida de risco ao longo do tempo, enquanto os dados de prevalência de fornecem apenas um instantâneo da taxa de uma doença em um determinado momento.

P. Por que é importante distinguir entre casos prevalentes e incidentes?

Comunicar os resultados separadamente para casos incidentes e prevalentes é importante devido à possibilidade de viés de informação na fase de inscrição, mesmo quando apoiado pelos casos incidentes, principalmente se a inscrição para participação no estudo pode ter sido influenciada pela exposição e status posterior da doença. Por exemplo, isso pode ocorrer se um agricultor com exposição a pesticidas e um histórico familiar de doença de Parkinson fosse propenso a participar do estudo do que um agricultor com o mesmo histórico familiar, mas sem exposição a pesticidas.

O estudo realizado em 2007 analisou os dados prospectivo de coorte por pesticidas específicos. Os autores observaram que alguns estudos anteriores haviam avaliado a exposição prospectivamente ou tinham conseguido separar casos incidentes e prevalentes. Eles descobriram que, para o paraquat, a razão de chances foi de 1,8 para casos prevalentes e de 1,0 para casos incidentes. Esse contraste nos resultados reforçou a necessidade de analisar casos prevalentes e incidentes separadamente.

P. Com base no novo estudo de Tanner, você acredita que o paraquat causa doença de Parkinson?

Não. Não há nenhuma evidência que suporte uma relação causal entre a exposição ao paraquat e o desenvolvimento da doença de Parkinson. Nem o estudo de Tanner nem o de Kamel encontrou uma relação causal entre o uso do paraquat e da doença de Parkinson.

P. Quais seriam os pontos fortes e fracos da nova publicação?

A maior vantagem do novo estudo é a confirmação do diagnóstico da doença de Parkinson por especialistas em movimento. Mas há também vários pontos fracos. Por exemplo, não faz distinção entre casos incidentes e prevalentes. Inclui avaliações pós-inscrição menos confiáveis, inclusive algumas que dependem de informações fornecidas por representantes para sujeitos do estudo não conseguiram concluir as entrevistas. Os autores afirmam bom acordo entre a exposição registrada no início do Estudo de Sanidade Agropecuária e a reavaliação posterior como parte do estudo de Avaliação da Agricultura e do Movimento (FAME). No entanto, o número de casos de Parkinson difere significativamente. Não é apresentado nenhum detalhe que permita resolver a aparente discrepância para o paraquat ou os outros três pesticidas para os quais o ‘percentual de concordância’ é fornecido no artigo.

P. O que fazer para entender as diferenças dos resultados, uma vez que afirma que faltam detalhes explicativos?

Como o estudo envolve participantes cujo anonimato não deve ser comprometido através da divulgação não oficial de informações, talvez seja necessário obter detalhes adicionais através do estudo por meio de uma solicitação de Liberdade de Informação.

P. Como o método de avaliação do paraquat e da doença de Parkinson da nova publicação diferem da publicação de 2007?

Devido à falta de distinção entre casos incidentes e prevalentes, os resultados do estudo de 2011 não são diretamente comparáveis com aqueles relatados em 2007. Entrevistas adicionais sobre a exposição prévia (inclusive entrevistas com representantes) e a confirmação do diagnóstico médico também podem ter afetado a comparabilidade dos resultados.

P. Este é um estudo científico respeitável que mostra que o paraquat provoca problemas de saúde. Por que o paraquat continua no mercado?

Embora levemos esta nova publicação a sério, ela não mostra uma relação de causalidade entre a exposição ao paraquat e o desenvolvimento posterior da doença de Parkinson. Estudos epidemiológicos são complexos tanto na concepção e como na interpretação, e este novo estudo não é uma exceção. É preciso uma análise cuidadosa para entender se a maneira pela qual os dados foram coletados e interpretados suportam totalmente uma associação entre a exposição ocupacional ao paraquat e o desenvolvimento da doença de Parkinson. O que sabemos é que o paraquat é um herbicida valioso em países desenvolvidos e em desenvolvimento, beneficiando os agricultores, a sociedade e o meio ambiente.

P. Você vai mudar sua forma de manusear produtos de paraquat devido a esse novo estudo?

O paraquat tem sido usado com segurança em todo o mundo por muitos anos. As operações de fabricação e formulação, assim como as precauções para o usuário final indicadas no rótulo, já são projetados para minimizar o potencial de exposição do trabalhador.

O uso profissional do paraquat é altamente regulado pelas autoridades governamentais. O paraquat é um “Pesticida de Uso Restrito” nos EUA, disponível apenas para os operadores de pulverização certificados, e os aplicadores geralmente precisam cumprir padrões elevados de educação e treinamento no uso de pesticidas.

P. A nova publicação cita o Quarto Relatório Nacional sobre Exposição Humana a Produtos Químicos Ambientais dos Centros de Controle de Doenças dos EUA afirmando que “Muitas pessoas com exposição não ocupacional a pesticidas podem ignorar a presença de pesticidas em seus ambientes”. Devo me preocupar com o desenvolvimento da doença de Parkinson em decorrência da exposição não ocupacional ao paraquat?

Há um potencial insignificante de exposição ao paraquat através de água potável ou alimentos. O uso do paraquat para controle de plantas daninhas não resulta em resíduos detectáveis nas commodities agrícolas destinadas ao consumo humano; portanto, os níveis máximos de resíduos (NMRs) para a maioria das culturas na maioria dos países são definidas no próximo do limite de quantificação (LDQ) do método analítico de resíduos (0,01 mg/kg ou 0,01 partes por milhão). Paraquat liga de maneira excepcionalmente forte ao solo. Ele é imóvel e, portanto, não lixiviaDefinição O processo natural pelo qual as substâncias solúveis em água são carregadas para baixo, através do solo, até as águas subterrâneas. através do solo para contaminar a água potável.

P. A ligação feita no artigo de Tanner entre estudos com animais e modos de ação tóxicos é plausível? Ela não torna o processo contra o paraquat convincente?

A grande maioria dos estudos com animais citados pelo artigo de Tanner na investigação de uma possível ligação entre a exposição ao paraquat e o desenvolvimento da doença de Parkinson ou parkinsonismo foram realizados com uma cepa específica de camundongos (C57Bl6J). As doses, rotas e duração da exposição não são relevantes para os cenários de exposição humana por várias razões:

• As doses de paraquat utilizadas nestes estudos ultrapassam muito a exposição ocupacional normal. Elas são tipicamente de um quarto a um terço da dose letal aplicada repetidamente.

• Em contraste com as rotas de exposição relevantes (por exemplo, oral ou dérmica), esses estudos utilizam injeções repetidas na cavidade do corpo. Seres humanos não estão expostos ao paraquat dessa maneira.

• Altas concentrações de paraquat são administradas, durante muitas semanas, a uma linhagem de camundongos conhecida por ser particularmente sensível à indução sintomas semelhantes aos parkinsonianos por uma impureza (chamada MPTP) em drogas recreativas ilegais.

• Quando considerada no contexto dos riscos ocupacionais, o cenário de um operador de uma propriedade agrícola ser exposto a altas doses de paraquat equivalentes às utilizadas na experimentação animal não surge.

P. Por que o paraquat é um pesticida de uso restrito (PUR) nos EUA?

A Agência de Proteção Ambiental dos EUA classificou o dicloreto de paraquat como um pesticida de uso restrito 1978 devido à alta toxicidade aguda com animais e pessoas a partir ingestão intencional ou inadvertida ou da exposição cutânea inadequada.

Sob a classificação de Uso Restrito, apenas aplicadores certificados estão autorizados a aplicar usar produtos finais de dicloreto de paraquat. A classificação não tem relação com qualquer suposta relação entre o paraquat e da doença de Parkinson.